La serie comienza con la llegada de Penny, aspirante a actriz, al apartamento vecino que comparten Sheldon y Leonard, dos físicos, que trabajan en el instituto Tecnológico de Clifornia (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.
Ambos son intelectuales brillantes en su trabajo, amigos a su vez de Howard y Raj, que son presentados como unos completos geeks, muy alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. Se suelen alimentar de comida tailandesa. Howard Wolowitz es un ingeniero psudo-galán de origen judío, paradigma de una película
psidecodélica de los sesenta. Rejash Koothrappali es un astro físico de nacionalidad india. En el curso de la serie se muestra la dificultad de los protagonistas masculinos para relacionarse con personas fuera de su entorno, principalmente de sexo femenino, dando lugar a situaciones cómicas
La serie contiene una gran cantidad de situaciones muy cómicas y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque son simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no
posea estudios en física, matemáticas o ingeniería.
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